Se han identificado genes que impulsan la proliferación, supervivencia, invasión y metástasis de células malignas para muchos cánceres humanos. Estudios independientes han identificado vías de muerte que eliminan células por el bien del organismo. La coexistencia de vías de muerte celular con mutaciones sugiere que el impulsor del cáncer podría reconfigurarse para activar la muerte celular utilizando inductores químicos de proximidad.

En este sentido, ahora científicos de la Universidad de Stanford y el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas han descubierto una clase de moléculas que utilizan proteínas endógenas para modular las vías genéticas implicadas en la muerte celular.

Éstas, que se denominan inductores químicos transcripcionales/epigenéticos de proximidad (TCIP), utilizan factores de transcripción locales o reguladores epigenéticos para reiniciar la expresión de los genes responsables de instigar la apoptosis (un tipo de muerte celular en la que una serie de procesos moleculares en la célula conducen a su destrucción) en las células cancerosas. Los detalles completos del estudio se describen en un artículo de Nature que acaba de publicarse.

“La coexistencia de vías de muerte celular con mutaciones impulsoras sugiere que el propulsor del cáncer podría reconfigurarse para activar la muerte celular utilizando inductores químicos de proximidad (CIP) -afirmó Gerald R. Crabtree, especialista del Departamento de Patología, Universidad de Stanford-. Estudios previos con estas moléculas han reconfigurado genes en vías de transducción de señales y en vías de transcripción y localización de proteínas”.

¿Un nuevo horizonte?

“Para volver a cablear los circuitos transcripcionales dentro de una célula u organismo genéticamente no modificado, desarrollamos pequeñas moléculas que reclutan reguladores traslacionales o epigenéticos que impulsan el cáncer en las regiones reguladoras de los genes terapéuticos objetivo”, explicó Natanael S. Gray, del Departamento de Química y Biología de Sistemas del Instituto del Cáncer de Stanford.

Y agregó: “Al hacer uso de las vías de conducción intrínsecas de la célula cancerosa y reconfigurarlas para activar las vías de muerte celular, hemos introducido un enfoque para la quimioterapia contra el cáncer que es análogo a una mutación dominante de ganancia de función en la genética”.

El estudio se centró en las células de un linfoma difuso de células B grandes, un tipo de linfoma no Hodgkin en el que el cuerpo produce células B de tamaño anormal, y un factor de transcripción llamado linfoma de células B 6 (BCL6). El equipo generó una pequeña biblioteca de TCIP para realizar pruebas en líneas de células de linfoma de células B junto con otros tipos de cáncer.

Los TCIP combinaron pequeñas moléculas que se unen e inhiben BCL6, con otras que se enlazan a dominios proteicos de activadores de transcripción de células B como BRD4. Las moléculas y proteínas unidas formaron un complejo que apunta y activa algunas de las vías que conducen a la muerte de las células. Los profesionales dieron curso a una pequeña biblioteca de TCIP y los probó contra varias líneas de células cancerosas.